Wiesenthal sinh năm 1908 tại Buchach thuộc Vương quốc Galicia và Lodomeria, nơi sau đó một phần của Đế quốc Áo-Hung, và nay là Ternopil, Ukraine.

Cha của ông là Asher Wiesenthal, là một người bán buôn, đã di cư khỏi Đế quốc Nga năm 1905 để tránh bạo lực và kỳ thị chống người Do Thái. Asher là quân dự bị trong quân đội Áo-Hung, được gọi lính năm 1914 khi bắt đầu Thế chiến 1, và đã chết ở mặt trận phía Đông năm 1915. Gia đình Simon gồm mẹ Rosa và người em Hillel trốn sang Vienna khi quân đội Nga kiểm soát Galicia. Hai anh em theo học trường học của người Do Thái bằng tiếng Đức. Gia đình trở lại Buczacz (Buchach) vào năm 1917 sau khi Nga rút lui. Khu vực này có thay đổi chủ vài lần nữa trước khi chiến tranh kết thúc tháng 11 năm 1918.[1][2]

Anh em Wiesenthal theo học Trung học Nhân văn (Humanistic Gymnasium) tại Buczacz, nơi giảng dạy bằng tiếng Ba Lan. Ở đây Simon đã gặp người vợ tương lai của mình là Cyla Müller. Hillel thì ngã gãy lưng và chết năm 1923. Bà Rosa tái hôn vào năm 1926 và chuyển đến Dolyna với người chồng mới Isack Halperin, người sở hữu một nhà máy gạch ở đó. Wiesenthal vẫn ở lại Buczacz, sống chung với gia đình Müller, cho đến khi ông tốt nghiệp trường cao học năm 1928 trong nỗ lực thi lần thứ hai.[3][4][5]

Với quan tâm về nghệ thuật và hội họa, Wiesenthal đã chọn học kiến trúc. Đầu tiên là lựa chọn học Đại học Bách khoa Lwów (tiếng Ba Lan: Politechnika Lwowska), nhưng không được vì hạn ngạch dành cho người Do Thái của trường đã kín chỗ. Vì thế ông theo học tại trường Đại học Kỹ thuật Séc tại Praha, từ năm 1928 đến 1932. Ông làm kỹ sư xây dựng từ năm 1934 đến 1935, phần lớn thời gian làm ở Odessa. Ông kết hôn với Cyla Müller năm 1936 khi trở về Galicia.[6][7]

Những gì xảy ra tiếp theo thì các nguồn mâu thuẫn nhau. Tự truyện của Wiesenthal cũng mâu thuẫn lẫn nhau về nhiều điểm.

Một phiên bản là Wiesenthal có mở văn phòng kiến ​​trúc, và cuối cùng cũng được nhận vào Đại học Bách khoa Lwów làm nghiên cứu sinh bằng cấp cao. Ông đã thiết kế một an dưỡng đường bệnh lao. Ông tỏ ra là thành viên tích cực của tổ chức Zionist sinh viên. Ông viết cho tờ Omnibus, một tờ báo châm biếm của sinh viên, và ông tốt nghiệp vào năm 1939.[8][9]

Guy Walters thì chỉ ra là cuốn tự truyện đầu tiên của Wiesenthal không đề cập đến nghiên cứu tại Lwów. Walters trích từ curriculum vitae của Wiesenthal viết sau Thế chiến 2 như ông làm việc như một giám sát viên tại một nhà máy cho đến năm 1939 và sau đó làm việc như một thợ cơ khí tại các nhà máy khác nhau cho đến khi Đức quốc xã xâm chiếm vào năm 1941. Theo cuốn sách của Wiesenthal năm 1961 "Tôi săn đuổi Eichmann" (Ich jagte Eichmann) thì ông làm kỹ sư tại Odessa từ năm 1940 đến 1941. Walters cũng nói là không có hồ sơ của Wiesenthal tại trường đại học ở Lwów, và ông cũng không xuất hiện trong danh mục Architektów i Budowniczych (Catalogue của kiến ​​trúc sư và nhà xây dựng) trong thời gian đã nói đến.[10]